Après la grande période des Valois, Blois perd son statut de résidence privilégiée de la cour royale. A la mort de Henri III en 1589, c’est Henri de Bourbon, roi de Navarre, qui devient roi de France sous le nom de Henri IV. Le nouveau souverain séjourne à Blois en 1589 puis en 1598-1599 et entreprend la construction d’une grande galerie dans les jardins. Cette galerie est la seule partie réalisée d’un projet plus vaste. Erigée sur deux cents mètres de long entre 1598 et 1602, avec un pavillon central coiffé d’un dôme fleurdelysé, et surmontée d’un étage à lucarnes passantes, elle reste inachevée et s’effondre en 1756. Il n’en reste plus rien aujourd’hui.
Au début du règne de son fils Louis XIII, Marie de Médicis tente d’imposer son favori le maréchal d’Ancre, Concino Concini. Le jeune roi le fait arrêter et exile sa mère au château de Blois. Aussitôt installée à Blois, la reine entreprend la construction d’un pavillon dans l’angle nord-ouest du château. Une inscription en conserve le souvenir dans les sous-sols de l’aile Mansart.
Après deux ans de captivité, Marie de Médicis, lasse de l’exil et de la surveillance dont elle fait l’objet à Blois, s’évade avec la complicité du duc d’Epernon. La légende veut qu’elle ait fui par une fenêtre en empruntant une échelle de corde. C’est en fait à la faveur de travaux inachevés que la reine mère s’échappe à la nuit tombée le 21 février 1619 en glissant le long du talus qui menait alors aux fossés du château, épisode rocambolesque qui inspire à Rubens l’un des célèbres tableaux peints pour le palais du Luxembourg et aujourd’hui exposés au musée du Louvre. Après cette prouesse, la mère et le fils se réconcilient… temporairement
Quelques années plus tard, en 1626, Louis XIII, donne le comté de Blois à son frère, Gaston d’Orléans. Si le rôle politique de Gaston d’Orléans, acteur malheureux de la Fronde, ne mérite pas d’éloge particulier, il fut pour le développement des arts en France et pour la grandeur de Blois au XVIIe siècle, un personnage de première importance. Selon ses propres mots, "l’air de Blois le guérissait".
Chassé de la Cour en 1634, pour avoir conspiré contre son frère, Gaston d’Orléans demande dès l’année suivant au grand architecte François Mansart de reconstruire l’ensemble du château. La construction d’une nouvelle aile classique est édifiée en trois ans. Mais les entrepreneurs abandonnent brutalement le chantier en novembre 1638, inquiets des retards de paiement de celui qui n’est plus l’héritier du royaume depuis la naissance, le 5 septembre précédent, du futur Louis XIV.
A nouveau exilé à Blois en 1652, Gaston d’Orléans y réunit une collection majeure dont le principe, appris de sa mère Médicis, est à l’origine du foisonnement artistique du siècle de Louis XIV. Le duc meurt le 2 février 1660 dans son château resté inachevé, léguant à son neveu Louis XIV ses importantes collections d’histoire naturelle, d’antiques et de médailles, qui avaient été placées dans la galerie du jardin.. L’apanage d’Orléans, le comté de Bois et le château font définitivement retour à la Couronne. S’il ne bénéficie guère des séjours de Louis XIV en Val de Loire, le château de Blois reste cependant visité et admiré par de nombreux voyageurs, comme les architectes André Félibien, Claude Perrault, Jacques-François Blondel, ainsi que La Fontaine.
Au cours du XVIIIe siècle, le monument accueille de nouveaux exilés. En 1714, Marie Casimire de La Grange d’Arquien, veuve de Jean III Sobieski, roi de Pologne de 1674 à 1696, est installée au château de Blois où elle meurt deux ans plus tard. En 1725, d’autres exilés polonais, le roi Stanislas Leszczynski et sa famille, séjournent quelques jours au château de Blois avant de se rendre à Chambord.
Désormais le château est loti en appartements affectés aux officiers de la Couronne et aux nobles désargentés de la province. En 1788, Louis XVI souhaite alléger le budget de la charge que représente l’entretien des anciens châteaux royaux où la cour ne séjourne plus : il aliène les châteaux de Blois, Vincennes, la Muette et Madrid (au Bois de Boulogne) par un édit autorisant les acheteurs à procéder à leur démolition. Faute d’acquéreur, le château de Blois accueille le casernement du régiment Royal-Comtois, qui devient en 1791 le 73e Régiment d’Infanterie de Ligne.
